Srbija

Multipla skleroza i trudnoća

Doc. dr Aleksandar Gavilović, Klinika za neurologiju, Univerzitetski klinički centar Kragujevac

Multipla skleroza (MS) predstavlja hroničnu autoimunu bolest centralnog nervnog sistema, koja oštećuje mozak, kičmenu moždinu i optičke nerve. MS se manifestuje u dva klinička oblika: relapsirajuća multipla skleroza, koja se manifestuje inflamatornim napadima koji izazivaju pogoršanje neuroloških simptoma, i progresivna MS (sekundarna i primarna), definisana kao stalno pogoršanje neurološke funkcije (1). Prevalencija MS u zdravoj populaciji je 1:1.000, dok je kod jednojajčanih blizanaca rizik 1:4 kada jedan blizanac ima MS (2). MS je češći kod žena (70%); u poslednjih 30 godina odnos MS između odraslih žena i muškaraca je porastao sa 2:1 na 3:1. Mogući osnovni uzroci rodnog dispariteta u MS uključuju bolji pristup zdravstvenoj zaštiti, kasniji porođaj, terapiju zamene hormona, gojaznost i pušenje. Međutim, nedostatak vitamina D je verovatna teorija ovog nesrazmernog porasta MS među ženama (3) . Kod devet od deset pacijenata simptomi se javljaju pre 50. godine, a jedna od tri pacijentkinje zatrudne nakon dijagnoze MS (4).

Imajući u vidu naslov i dosad navedeno, jasno je da je i kod multiple skleroze, kao i kod drugih hroničnih neuroloških bolesti s vrhom incidence u tridesetim trudnoća pod znakom pitanja. Ovo je naročito važno s obzirom na to da terapija koja modifikuje bolest (DMT) (tj. imunomodulatorna terapija) može imati neželjena desjtva kako za majku tako i za plod te je neophodna adekvatna kontrola bolesti da bi se izbegli rizici za oboje.

U finskoj studiji trudnice s nedostatkom vitamina D (< 12,02 ng/mL) imale su dvostruko veći rizik od MS kod potomstva u poređenju s kontrolnom grupom bez deficita. Šansa za genetsko nasleđe raste i do 30% u dva slučaja: monozigotni blizanci ili oba roditelja sa MS (5). Istraživanja sugerišu da šanse za razvoj MS kod potomaka mogu biti smanjene dobijanjem adekvatnih nivoa vitamina D tokom trudnoće (6). Zato sve žene koje pokušavaju da zatrudne treba savetovati da uzimaju suplemente vitamina D (7).  Savetuje se i dodatno uzimanje folne kiseline i prenatalnih vitamina, uz prestanak konzumiranja alkohola i cigareta.

Da nije sve tako crno, pokazuju rezultati da su se godišnje stope relapsa (ARR) u trudnoći smanjile na 0,14–0,07, u poređenju sa 0,39 ARR pre začeća, i ostale su smanjene tri meseca nakon porođaja (0,27), vraćajući se na prethodnu stopu trudnoće (0,37) u četiri do šest meseci nakon porođaja (8,9). Da li to znači da trudnoća štiti od novih relapsa za jedno vreme?

Imunomodulatorna terapija i trudnoća

Natalizumab je IgG4 humanizovano monoklonsko antitelo protiv α4-integrina (molekula ćelijske adhezije) (7). Smatra se da natalizumab ne ulazi u fetalnu cirkulaciju do 13-14. nedelje gestacije, kada se posteljica formira, ali aktivno prelazi placentnu barijeru tokom drugog i trećeg trimestra (7,10). Prekid primene natalizumaba znatno povećava stopu relapsa, koji se obično manifestuje između 12 i 16 nedelja nakon završetka terapije. Kada se natalizumab uzima u vreme trudnoće, obavezno je testiranje fetusa na trombocitopeniju i anemiju nakon porođaja (11). Lečenje natalizumabom se može održavati tokom trudnoće samo kada su koristi za pacijentkinju veće od potencijalnih štetnih efekata na fetus jer je potrebno više dokaza koji podržavaju bezbednost ove strategije.

Makromolekuli velike veličine INF-β ili GA (glatiramer-acetat) ne prelaze placentnu barijeru u bilo kojoj većoj količini, niti stupaju u interakciju s hormonskom kontracepcijom (7). Nijedna studija na ljudima nije potvrdila smanjenu stopu plodnosti kod žena i muškaraca ili povezala upotrebu INF-β/GA sa većim stopama pobačaja ili urođenih mana. U slučajevima kada je neophodan nastavak lečenja, INF-β ili GA treba održavati što je duže moguće jer nema dokaza o bilo kakvom štetnom uticaju na fetus. Kada se lečenje INF-β ili GA prekine u vreme trudnoće, stopa relapsa može da se poveća tokom prvih meseci nakon porođaja, jer je za ponovni početak lečenja potrebno nekoliko meseci da bi se postigla maksimalna efikasnost (10)

Tokom trudnoće fingolimod ne treba uzimati zbog njegovog dejstva na receptore odgovorne za formiranje vaskularnog sistema tokom osetljivog perioda embriogeneze. Imajući u vidu da su nakon tretmana potrebna dva meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma, tokom ovog perioda treba održavati kontracepciju kako bi se izbegla potencijalna opasnost po fetus (12). U studijama na ljudima rezultati trudnoće, kada su bili izloženi dimetil-fumaratu u ranoj trudnoći, nisu ukazivali na povećane fetalne abnormalnosti (13). Leku nije potreban period ispiranja zbog njegovog kratkog poluživota (otprilike jedan sat), ali treba izbegavati dojenje (14). Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (klasifikovan u FDA kategoriju rizika od trudnoće) (7) jer su doze ispod onih koje su klinički korišćene bile povezane s teratogenošću i smrću embriona u različitim studijama na životinjama. Terapija monoklonskim antitelom protiv CD20 uključuje humanizovani okrelizumab i himerni rituksimab. Pošto su dokazi o bezbednosti okrelizumaba tokom trudnoće veoma nedovoljni, najveće iskustvo u lečenju anti-CD20 antitela kod MS potiče od himernog rituksimaba i preporučuje se period od najmanje 12 meseci nakon poslednje injekcije rituksimaba pre začeća(15). Alemtuzumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo koje se koristi za lečenje relapsno-remitentne MS. Ženama se savetuje da ne zatrudne najmanje četiri meseca nakon prestanka uzimanja alemtuzumaba (7). Funkciju štitne žlezde treba redovno testirati, a dojenje se ne preporučuje tokom lečenja ili u roku od četiri meseca nakon primanja poslednje doze (16).

Multipla skleroza i ostali problemi u trudnoći

Kako je stopa neplodnosti među pacijentima oko 10%, žene koje ne uspeju da zatrudne mogu da prođu kroz tehnike potpomognute oplodnje, a povećan rizik od recidiva je povezan sa upotrebom agonista gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH). Nagle promene koncentracije estrogena tokom trudnoće i nakon porođaja ili prestanka uzimanja lekova za MS tokom lečenja plodnosti takođe imaju uticaj na stope relapsa MS (4).

Uopšteno se smatra da MS ne utiče na rizik od akušerskog fetusa, a epiduralna anestezija nema značajan uticaj na bolest (12). Stope komplikacija u trudnoći i porođaju bile su proporcionalne onima među trudnicama bez MS (17). Trudnice sa MS i zahvaćenom kičmenom moždinom ili bez senzacije ispod T11 možda neće prepoznati početak porođaja. Nedavna češka 10-godišnja retrospektivna studija (n=70 trudnoća) nije izvestila o značajnim razlikama između carskog reza ili vaginalnog porođaja i izbor akušerskog tretmana bola nije uticao na aktivnost MS šest meseci nakon porođaja (18).

Uprkos značajnom smanjenju aktivnosti bolesti tokom trudnoće, kod nekih pacijenata se javljaju teški recidivi tokom trudnoće (14). Da bi se izbegli mogući neželjeni efekti za fetus, MRI niske jačine polja (1,5 T) bez gadolinijuma treba da se uradi u slučajevima kada se sumnja na relaps MS (19). Relapsi MS u trudnoći leče se intravenozno davanjem metilprednizolona ili njegovog analoga oralno (20). Prema klasifikaciji rizika od trudnoće FDA, kortikosteroidi su označeni u kategoriju rizika za trudnoću C. Bezbedna primena kortikosteroida zavisi od vrste, doze leka, trajanja terapije i stadijuma trudnoće (19). Prednizon, prednizolon i metilprednizolon prolaze kroz placentu u minimalnim koncentracijama i smatraju se bezbednim za fetus kada se primenjuju u drugom i trećem trimestru. U vreme relapsa, preporučuje se 1 g intravenskog metilprednizolona tokom tri do pet dana (14).

U zaključku, smatra se da multipla skleroza nema uticaja na sposobnost žena da zatrudne i nose fetus do termina, a pošto dijagnoza MS ne povećava stopu prevremenog ili mrtvorođenog, urođenih mana, porođaja carskim rezom ili spontanih pobačaja. Trudnoća znatno smanjuje aktivnost bolesti, iako se kod nekih pacijenatkinja mogu javiti teški recidivi tokom trudnoće. Smatra se da je rizik od relapsa bolesti povišen prva tri meseca nakon porođaja, a veruje se da je aktivnost MS jednaka nivoima pre trudnoće. Kortikosteroidi i intravenski imunoglobulini (IVIg) mogu se davati za lečenje i prevenciju postporođajnih relapsa kod pacijentkinja koje doje(7). Svim pacijentkinjama sa MS treba savetovati da doje nakon porođaja, iako postoje nejasnoće da li isključivo dojenje ima uticaj na aktivnost bolesti posle porođaja.

 

Reference:

  1. Nguyen A.-L., Eastaugh A., van der Walt A., Jokubaitis V.G. Pregnancy and multiple sclerosis: Clinical effects across the lifespan. Autoimmun. Rev. 2019;18:102360. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102360. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Parnell G.P., Booth D.R. The Multiple Sclerosis (MS) Genetic Risk Factors Indicate both Acquired and Innate Immune Cell Subsets Contribute to MS Pathogenesis and Identify Novel Therapeutic Opportunities. Front. Immunol. 2017;8:425. doi: 10.3389/fimmu.2017.00425. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Sellner J., Kraus J., Awad A., Milo R., Hemmer B., Stüve O. The increasing incidence and prevalence of female multiple sclerosis—A critical analysis of potential environmental factors. Autoimmun. Rev. 2011;10:495–502. doi: 10.1016/j.autrev.2011.02.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Mendibe Bilbao M., Boyero Durán S., Bárcena Llona J., Rodriguez-Antigüedad A. Multiple sclerosis: Pregnancy and women’s health issues. Neurologia Engl. Ed. 2019;34:259–269. doi: 10.1016/j.nrl.2016.06.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. 10. Coyle P.K. Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2016;9:198–210. doi: 10.1177/1756285616631897. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Munger K.L., Åivo J., Hongell K., Soilu-Hänninen M., Surcel H.-M., Ascherio A. Vitamin D Status During Pregnancy and Risk of Multiple Sclerosis in Offspring of Women in the Finnish Maternity Cohort. JAMA Neurol. 2016;73:515–519. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4800. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Kaplan T.B. Management of Demyelinating Disorders in Pregnancy. Neurol. Clin. 2019;37:17–30. doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Christian C., Michael H., Marie H.M., Patricia C.-T., Thibault M. Rate of Pregnancy-Related Relapse in Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 1998;339:285–291. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Pozzilli C., Pugliatti M. An overview of pregnancy-related issues in patients with multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2015;22:34–39. doi: 10.1111/ene.12797. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Dobson R., Dassan P., Roberts M., Giovannoni G., Nelson-Piercy C., Brex P.A. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Pract. Neurol. 2019;19:106–114. doi: 10.1136/practneurol-2018-002060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Alroughani R., Altintas A., Al Jumah M., Sahraian M., Alsharoqi I., AlTahan A., Daif A., Dahdaleh M., Deleu D., Fernandez O., et al. Pregnancy and the Use of Disease-Modifying Therapies in Patients with Multiple Sclerosis: Benefits versus Risks. Mult. Scler. Int. 2016;2016:1034912. doi: 10.1155/2016/1034912. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Bodiguel E., Bensa C., Brassat D., Laplaud D., Le Page E., Ouallet J.-C., Zephir H., De Seze J. Multiple sclerosis and pregnancy. Rev. Neurol. 2014;170:247–265. doi: 10.1016/j.neurol.2013.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Gold R., Phillips J.T., Havrdova E., Bar-Or A., Kappos L., Kim N., Thullen T., Valencia P., Oliva L., Novas M., et al. Delayed-Release Dimethyl Fumarate and Pregnancy: Preclinical Studies and Pregnancy Outcomes from Clinical Trials and Postmarketing Experience. Neurol. Ther. 2015;4:93–104. doi: 10.1007/s40120-015-0033-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Fabian M. Pregnancy in the Setting of Multiple Sclerosis. Continuum. 2016;22:837–850. doi: 10.1212/CON.0000000000000328. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. RITUXAN (Rituximab) Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information. [(accessed on 23 September 2019)]; Available online: www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf.
  16. LEMTRADA (Alemtuzumab) Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information. [(accessed on 23 September 2019)]; Available online: products.sanofi.us/Lemtrada/Lemtrada.pdf.
  17. MacDonald S.C., McElrath T.F., Hernández-Díaz S. Pregnancy Outcomes in Women with Multiple Sclerosis. Am. J. Epidemiol. 2019;188:57–66. doi: 10.1093/aje/kwy197. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Harazim H., Štourač P., Janků P., Zelinková H., Frank K., Dufek M., Štourač P. Obstetric anesthesia/analgesia does not affect disease course in multiple sclerosis: 10-year retrospective cohort study. Brain Behav. 2018;8:e01082. doi: 10.1002/brb3.1082. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Amato M.P., Bertolotto A., Brunelli R., Cavalla P., Goretti B., Marrosu M.G., Patti F., Pozzilli C., Provinciali L., Rizzo N., et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: The need for an interdisciplinary approach. Neurol. Sci. 2017;38:1849–1858. doi: 10.1007/s10072-017-3081-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Voskuhl R., Momtazee C. Pregnancy: Effect on Multiple Sclerosis, Treatment Considerations, and Breastfeeding. Neurotherapeutics. 2017;14:974–984. doi: 10.1007/s13311-017-0562-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]