Srbija

Sekundarna prevencija AIM

Dr Vladan Stakić, Specijalista interne medicine – kardiolog, OB Jagodina

Sekundarna prevencija predstavlja terapijske mere zbog ireverzibilnog gubitka funkcije nakon infarkta miokarda (IM) ili posle bilo koje revaskularizacione terapije. (1) Tu se ubrajaju i stanja nakon cerebrovaskularnog  insulta (CVI) ili reverzibilnog događaja i tranzitornog ishemijskog ataka (TIA).

Ciljevi sekundarne prevencije su:

– nastavak borbe proiv faktora rizika (produžetakprimarne prevencije);

– prevencija nastanka novih koronarnih događaja;

– povećano preživljavanje;

– prevencija iznenadne srčane smrti. (2)

 

Pitanje je da li treba razdvajati primarnu i sekundarnu  prevenciju, jer su prisutni zajednički faktori rizika, a često je i medikamentozna terapija istovetna. Sekundarna prevencija je neophodna, jer je usmerena

ka pacijenima s visokim kardiovaskularnim rizikom: preležan infarkt miokarda sa simptomatskom srčanom insuficijencijom (SI); stanja nakon preležanog infarkta miokarda sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore; stanja nakon bajpas operacije ili perkutane koronarne intervencije (PCI); nakon šloga ili tranzitornog ishemijskog ataka. Sekundarna prevencija je veoma važna, jer je u odsustvu dalje terapije procenat spontanih smrti veoma visok. (1)

Sekundarna prevencija podrazumeva:

– redukciju koronarnih faktora rizika;

– opšte i nefarmokološke mere lečenja (promena načina života);

– farmakološko (medikamentozno) lečenje;

– revaskularizaciju miokarda (balon dilatacija – PTCA;aortokoronarna bajpas hirurgija – CABG);

– identifikacija i lečenje udruženih bolesti koje moguda pogoršaju anginu pektoris (anemija, hipertireoza, groznica, infekcija, depresija) (2)

Sekundarna prevencija nakon AKS-a označava postupke koji sprečavaju nastup novih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa akutnom epizodom bolesti i time imaju znatan učinak na dugoročan ishod. Uz farmakološko lečenje uključuje i druge strategije obuzdavanja uticaja  faktora  kardiovaskularnog

rizika, mere promene nezdravog životnog stila i ulogu u programu KVR-a. (3, 4-7) U junu 2015. godine britanski NICE (engl. The National Institute for Health and Care Excellence) objavio je standarde za kvalitet u sekundarnoj prevenciji nakon AIM-a, koji preporučuju:

 

  • procenu funkcije leve komore nekom od dostupnih metoda(ehokardiografija, kardiovaskularna magnetna rezonanca,angiografija ili oslikavanje metodama nuklearnemedicine) pre otpusta s bolničkog lečenja
  • planiranje i dogovor za uključenje u program KVR-a preotpusta s bolničkog lečenja
  • komunikaciju s lekarima opšte medicine – otpusnopismo koje treba da sadrži podatke o učinjenoj obradi,daljem lečenju (po vrsti i titraciji doze lekova,planu revaskularizacije) i praćenju (vrednosti  arterijskogpritiska i bubrežne funkcije) radi osiguranja kontinuitetazdravstvene zaštite;
  • brz početak programa KVR-a – pacijent kom je preporučenoučešće u programu KVR-atrebalo bi da uspostavi kontakt s članomrehabilitacijskog tima do10 dana od otpusta
  • prilagođavanje vrste programa KVR-a u zavisnosti od lokalnih  mogućnostii odabira samog pacijenta (3).

 

Farmakološka terapija

Nakon preležanog infarkta miokarda postavlja se pitanje šta je poželjan farmakološki efekat.

  • Antiaterogeni efekat (pokazuju ACE inhibitori, betablokatori,statini, riblje ulje).
  • Stabilizacija plaka s prevencijom rasta i rupture koronarnogplaka (ACE inhibitori, statini).
  • Efekat inhibicije trombocita koji u slučaju ruptureplaka može prevenirati tromboične sekvele kao što je reinfarkt miokarda (acetilsalicilna kiselina, klopidogrel,prasugrel, tikagrelor, tiklopidin).
  • Miokardna protekcija u smislu prevencije dilatacijekomora (remodelovanje) s posledičnim oštećenjem pumpne funkcije ili iznenadnom srčanom smrću(ACE inhibitori, betablokatori).

Zbog svih svojih farmakoloških efekata ovi medikamentise koriste u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. (1)

 

 

Statini

Najefikasniji lekovi za snižavanje serumskog holesterolasu statini. Međutim, dokazano je da nastaje obnavljanjeendotelne funkcije i pre znatnog sniženja nivoaserumskog holesterola, što ukazuje da statini pokazujudodatne efekte na endotelnu funkciju nezavisno od redukcijeholesterola. (3)

Uloga statina je višestruka:

– poboljšava endotelnu funkciju povećanjem bioraspoloživostiazot-monoksida;

– olakšava reendotelizaciju;

– stabilizuje plak redukcijom lipida, makrofaga i proteolitičnihenzima;

– normalizuje fibrinolitičku akivnost povećavajućiispoljavanje tkivnog tipa plazminogen aktivatora;

– smanjuje oksidativni stres;

– smanjuje nivo inlamatornih markera;

– inhibira agregaciju trombocita;

– pokazuje antikoagulantne efekte;

– smanjuje akivnost tkivnog faktora, što dovodi doporemećaja kaskade koagulacije krvi.

 

Presudna uloga staina u smanjenju koronarnih događajai snižavanju totalnog mortaliteta dokazana je brojnim studijama. HEART Protecion Study je pokazalada je sušina problema u sastavu ateroskleroičnog plaka i da je to važnije nego sama protruzija plaka u lumen koronarne arterije. Statini menjaju sastav aterosklerotičnog plaka u smislu smanjenja lipidne osnove i zadebljanja fibrozne kape. To dovodi do stabilizacije i zadebljanja fibrozne kape i do stabilizacije plaka, tj. manje je sklon rupturi ili erozijama i posledičnoj aterotrombozi koja je uzrok akutnom koronarnom događaju. Po broju spasenih bolesnika u sekundarnoj prevenciji na 100 lečenih pacijenata, statini su isplativiji i vredniji od drugih grupa lekova. (4) Mnogobrojne studije dokazuju značaj statina u lečenju i prevenciji koronarnih događaja. LIPS studija je ukazala da pacijenti koji su imali interventnu revaskularizaciju (PTCA sa implantacijom stenta) uz statin imaju manje vaskularnih događaja nego oni samo sa interventnom revaskularizacijom bez statina. (5) CARE studija sa 4.159 pacijenata s normalnim vrednostima holesterola i AIM pratila je pet godina pacijente sa 40 mg pravastatina. Broj fatalnih i nefatalnih koronarnih događaja je 10,2 % u grupi sa statinom, dok je u kontrolnoj placebo grupi 13,2 %.(6) 4S studija je obuhvatila 4.444 pacijenta sa hiperholesterolemijom i anamnezom AMI ili APS. Pacijenti su praćeni 5,4 godine sa 20 mg simvastatina ili placebom. Mortalitet u placebo grupi je bio 12%, a u grupi sa simvastatinom 8 %. (7, 8)

 

Antitrombocitni lekovi

Ishemijska bolest srca podrazumeva prisustvo ateroskleroze i tromboze. Tromb nastaje kao posledica poremećenog odnosa između protrombotskih i anitrombotskih mehanizama koji deluju na endotel krvnih sudova. U osnovi je prisutno mehaničko oštećenje krvnog suda (ateroskleroza), uz kasniju aktivaciju trombocita, antfiibrinskih i prokoagulantnih faktora. Nastaje oštećenje endotela, što dovodi do poremećaja vazoregulacije (vazokonstrikcija). Zbog svojih svojstava adhezije, aktivacije i agregacije, trombociti imaju najvažniju ulogu u formiranju tromba. (2) Okidači za akivaciju trombocita su tromboksan A2, epinefrin, kolagen i adenozin-difosfat (ADP). Velika metaanalitička studija (The Anithrombotic Therapy Trialists’-ATT), gde je analizirano 287 studija objavljenih od 1997. godine sa 135.000 pacijenata, bavila se upoređivanjem antitrombocitne i placebo terapije. Kod 77 000 pacijenata poređena su dva anitrombocitna leka. Anitrombocitna terapija je redukovala 22% (p=0,0001) u odnosu na iznenadnu srčanu smrt, nefatalni cerebrovaskularni insult ili nefatalni infarkt miokarda. (9) Antiagregacioni lekovi deluju:

– blokadom enzima ciklooksigenaze (acetilsalicilna kiselina);

– inhibicijom fosfodiesteraze (dipiridamol); inhibicijom ADP (iklopidin, klopidogrel);

– blokadom trombocita IIb/IIIa (abciximab; iroiban) (2)

ASA je jedan od najstarijih lekova. Otkrili su ga i koristili još stari Grci još u petom veku. Godine 1828. u Nemačkoj je izolovana aktivna supstanca. Poseduje analgetski i antiinflamatorni efekat, ali za kardiologiju je važan njegov antiagregacioni efekat. Brojne studije dokazuju značaj aspirina. Tri hiljade pacijenata sa stabilnom anginom pektoris u toku praćenja efekta aspirina ukazalo je na smanjenje nastanka nepovoljnih kardiovaskularnih događaja za 33%. (10) Studija sa 2.368 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i 8.586 nedijabetičara u periodu od pet godina pokazala je da su povoljni efekti aspirina izraženiji kod dijabetičara nego kod nedijabetičara. (11)

KLOPIDOGREL je moćan aniagregacioni preparat. CAPRIE studija je pratila 19.185 pacijenata sa preležanim IM, šlogom ili perifernom arterijskom bolešću u periodu od 18 do 21 meseca. Prisutna je redukcija od 8,7% u odnosu na novi vaskularni događaj ili iznenadnu srčanu smrt (p= 0,043). Metaanaliza četiri studije (22.656 pacijenata s visokim rizikom od vaskularnih događaja) pokazala je da klopidogrel ima znatnu prednost u odnosu na aspirin u sekundarnoj prevenciji CVI, AIM i ponovnih hospitalizacija, uz najmanje prateće komplikacije (gastrointestinalna krvarenja), ali je povećana incidenca neutropenije, raša i dijareje (do 1%)12. CURE studija je pokazala da je kombinacija klopidogrela i aspirina efikasnija od davanja samo aspirina. Klopidogrel je znatno skuplji lek, a efekti nisu toliko bolji da bi se klopidogrel uključio u rutinsku terapiju umesto aspirina. (13) Zbog značaja ove grupe lekova, pratećih neželjenih efekata i pojave rezistencije na poznate preparate otkriveni su novi antiagregacioni lekovi.

 

TIKAGRELOR je noviji moćan antiagregacioni lek. Nakon akutnog koronarnog događaja kombinuje se sa acetilsalicilnom kiselinom, izuzev ako je to specifično kontraindikovano. Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Takođe, lek je supstrat P-gp i slab inhibitor P-gP. Selektivni je antagonist receptora adenozin-difosfata (ADP) koji deluje na ADP receptor P2Y12 i sprečava akivaciju i agregaciju trombocita posredovanu sa ADP. PLATO studija je uključivala 18.624 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda, koji su u nastavku terapije dobili tikagrelor (2x90 mg) i ASA. Rezultati ukazuju da je tikagrelor superiorniji od klopidogrela, koji se primenjivao u dozi od 75 mg na dan. U ranom periodu praćenja do mesec dana apsolutno smanjenje rizika (ARR) je 1%, a relativno smanjenje rizika (RRR) 12%. Nakon godinu dana praćenja ARR je 1,9%, a RRR 16%. Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbednosti

(KV smrt, moždani udar, ukupna veća krvarenja) u PLATO studiji ukazuje da korist od efikasnosti leka tikagrelor u poređenju s klopidogrelom nije umanjeno događajima s većim krvarenjem (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle akutnog koronarnog događaja. (14)

 

PRASUGREL ima deset puta jaču akivnost od klopidogrela. Manji je broj nerespondera i brži je efekat.

TRITON-TIMI studija sa 13.608 pacijenata sa preležanim infarktom miokarda i urađenim PCI i sa terapijom 60 mg prasugrela u AIM, a zatim 10 mg dnevno ili tbl. klopidogrela 300 mg u jednoj dozi, a zatim 75 mg. U odnosu na novi koronarni događaj ili iznenadnu srčanu smrt rezultat kod klopidogrela je 12,1% u odnosu na 9,9% kod pacijenata sa prasugrelom. (15) Problem su značajna gastrointestinalna krvarenja.

Novi preparati AZD 6140 i cangrelor se zasad neće korisii u sekundarnoj prevenciji (intravenska primena). Nisu zaživeli u rutinskoj primeni. (15) Dipiridamol se ne preporučuje kao antiagregacioni preparat jer pogoršava naporom izazvanu miokardnu ishemiju; tiklopidin se u kardiologiji danas znatno manje koristi zbog brojnih neželjenih efekata, posebno ozbiljne neutropenije i raša po koži. (16)

 

Preporuka

Antitrombocitnu terapiju treba započeti što ranije po postavljanju dijagnoze koronarne bolesti.

  • Dnevna doza ASA od 75 do 325 mg (u SAD dnevna doza 81 mg; 162 mg; 325 mg. U Evropi doze su 75 mg, 150 mg i 300 mg).
  • ASA je lek prvog izbora i zamenjen je drugim lekom samo ako postoji prava senziivnost na aspirin ili nepoželjni efeki ASA.
  • Blokatori GP IIb/IIIa receptori se ne preporučuju kao rutinski trombocitni lekovi.
  • Nakon akutnog koronarnog događaja klopidogrel se daje u dozi od 75 mg uz ASA od 75 do 325 mg do 12 meseci, u zavisnosi od načina zbrinjavanja AIM.
  • Kod neadekvatnog odgovora na klopidogrel uključuje se tikagrelor 2x90 mg.
  • Kod pacijenata sa implantiranim DES (drug eluting stents) klopidogrel se daje u dozi od 75 mg zajedno sa ASA 6–12 meseci. Kada je implaniran BAR (bare metal stents), kombinacija se daje najmanje 4 nedelje.

 

ACE inhibitori

Neurohormon AT2 igra važnu ulogu u nastanku koronarne ateroskleroze različitim mehanizmima: AT2 utiče na endotelnu funkciju, jer je potentan vazopresor. Izaziva migraciju glatkomišićnih ćelija, aktivira makrofage i utiče na agregaciju trombocita. AT2 se stvara u plućima od AT1 preko ACE. Inhibicija ACE dovodi do usporavanja koronarne ateroskleroze i na taj način prevenira nastanak koronarnih događaja. (17)

Nekoliko velikih ozbiljnih studija bavilo se efikasnošću ACE inhibitora u pacijenata sa preležanim IM.

Problem predstavlja vreme započinjanja terapije ACE inhibitorima u odnosu na AIM. U nekim studijama terapija je započinjana 24 sata nakon IM, u drugim nekoliko nedelja ili meseci nakon IM. Uloga ACE inhibitora u sekundarnoj prevenciji najbolje se dokazuje rezultaima HOPE studije. Pacijeni (9.297) bili su sa visokim rizikom za KV događaje, stariji od 55 godina, uz prisutvo dijabetesa i najmanje još jednog faktora rizika, ali bez srčane insuficijencije. Dokazano je da 10 mg ramiprila dovodi do zaustavljanja ili usporavanja procesa ateroskleroze. Četvorogodišnje praćenje je pokazalo da pacijeni koji

su dobijali ramipril pokazuju 16% redukcije srčane smrti u odnosu na placebo grupu (10%). Kod iznenadne srčane smri redukcija je kod pacijenata sa ramiprilom 22%. (18) Analiza dveju studija HOPE i MICRO-HOPE pokazuje značajnu korist ramiprila na KV događaje i na usporavanje nefropatije kod 3.577 pacijenata sa dijabetesom melitusom. Efekat u prevenciji KV komplikacija veći je nego u lečenju arterijske hipertenzije. (17) Sistematski pregled studija SAVE, AIRE, TRACE i SOLVD pacijenata sa SI pokazuje signifikantnu redukciju svih srčanih uzroka smri na 15% u odnosu na kontrolnu grupu (11%) – jednogodišnje praćenje. Četvorogodišnje praćenje pokazuje redukciju srčane smri za 20%, za ponovni IM ili ponovne hospitalizacije u 28% slučajeva. (17, 19) PREPORUKA za primenu ACE inhibitora: pacijenti sa APS, sa HTA uz disfunkciju leve komore ili sa SI; pacijenti sa AKS, HTA i SI; svi pacijenti nakon AIM, naročito infarkta prednjeg zida s disfunkcijom LK; anamneza o preležanom IM i EF manjom od 50%;  pacijenti sa AKS i dijabetesom.

 

Beta blokatori (BB)

Terapija beta blokatorima donosi veliku korist pacijenima koji su preležali IM i imaju stabilnu AP. Značaj je ne samo u kontroli simptoma već u smanjenju morbiditeta i mortaliteta. BB smanjuju miokardni zahtev za kiseonikom, smanjujući srčanu frekvencu i miokardnu kontraktilnost i redukujući adrenergičku aktivnost. To smanjuje nivo slobodnih masnih kiselina i menja miokardni metabolizam preuzimanja glikoze. Ovi mehanizmi stabilizuju koronarni plak i preveniraju njegovu rupturu. Metaanaliza 31 studije sa 24.974 pacijenta dokazala je da dugotrajna upotreba BB dovodi do redukcije mortaliteta za 23%. BB spasavaju 12 pacijenata na 1.000 tretiranih BB. (17) Svi noviji BB imaju svoje mesto u sekundarnoj prevenciji.

Studije CHRISTMAS (20), CAPRICORN (21), PRECISE pokazale su ogroman značaj beta blokatora karvedilola (kombinovani beta i alfa blokator) kod bolesnika sa hiberniranim miokardom, sa disfunkcijom leve komore i sa SI od II-IV NYHA funkcionalne grupe. To je otvorilo vrata za široku upotrebu BB.

PREPORUKE za upotrebu BB: 

– inicijalna terapija kod pacijenata sa APS i prethodnim IM;

– kod pacijenata sa APNS i preležanim IM;

– kod pacijenata sa AIM i tahiaritmijom;

– kod stabilnih simptomatskih bolesnika sa SI, ali bez retencije tečnosti. (2)

 

Blokatori receptora angiotenzina ii

U sekundarnoj prevenciji ishemijske bolesi srca ovi lekovi nisu pokazali prednost u odnosu na inhibitore

ACE. Studije OPTIMAAL i ELITE II nisu dokazale efikasnost i prednost losartana u odnosu na ACE inhibitor

captopril. (17) VALIANT studija je rađena sa valsartanom u prevenciji restenoza kod bolesnika koji su lečeni implantacijom  stenta, i to sa kompleksnim koronarnim lezijama. Na 250 bolesnika pokazano je 50% redukcije restenoze unutar stenta i za 58% manje koronarnih reintervencija. (22) Ovi lekovi se preporučuju umesto ACE inhibitora kada se oni zamenjuju zbog angioedema ili kašlja. Mogu se dati pacijenima sa kompleksnim lezijama na koronarnim arterijama, lečenim implantacijom endovaskularnih proteza (stent).

 

Nitrati i antagonisti kalcijuma

Zajedno sa beta-blokatorima, nitrati i antagonisti kalcijuma predstavljaju glavne lekove za kontrolu simptoma u stabilnoj angini pektoris. Ova grupa lekova ne koristi se u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti, sem amlodipina. (23) GISSI-3 studija pokazala je da nitrate ne treba koristiti u prevenciji, jer ne smanjuju mortalitet niti nove koronarne događaje. (17)

 

Oralna anikoagulantna terapija

Ova grupa lekova može se koristiti u sekundarnoj prevenciji, ali mnogobrojne studije, posebno ASPECT-2 i WARIS- 2, rađene na 4.623 pacijenta, dokazuju da nema mesta za njihovu široku upotrebu i potiskivanje aspirina u prevenciji. Ove studije su ukazale da ima mesta zajedničkoj upotrebi aspirina i antikoagulantne terapije i da dolazi do redukcije smrtnog ishoda i reinfarkta miokarda u 32% slučajeva, uz veliki rizik od ozbiljnih krvarenja. (17)

 

PREPORUKE za upotrebu OAT u sekundarnoj prevenciji su:

– sekundarna prevencija IM kod postinfarktnih bolesnika koji ne mogu da uzimaju ASA;

– bolesnici sa perzistentnom fibrilacijom pretkomora (FA);

– bolesnici sa trombom u levoj komori;

– bolesnici s velikim segmentnim ispadima u kontraktilitetu (aneurizma) i loša EF;

– bolesnici sa paroksizmalnom FA.

 

Hormonska supsituciona terapija kod žena

Studije HERS II I WOMENS’s Health Initiaive su ukazale na negaivne rezultate u sekundarnoj prevenciji, te

se ovi lekovi ne koriste u te svrhe. (24)

 

Antioksidansi

Upotreba ovih preparata nije dokazala značaj u sekundarnoj, kao ni u primarnoj prevenciji. (25)

 

Revaskularizacija miokarda

Sekundarna prevencija je nezamisliva bez perkutanih interventnih procedura (PTCA) i hirurške intervencije (aorto-koronarni bajpas). PTCA su usavršene primenom novijih generacija endovaskularnih

proteza – drug eluing stentova (DES), koji služe kao osnova za lagano oslobađanje farmakološki aktivnih supstanci koje deluju na ćelijski ciklus u smislu blokiranja ekscesivne proliferacije intime (jedan od mehanizama restenoze). Time je znatno smanjena ova komplikacija. (26) Zbog ekonomskih razloga ovi stentovi se koriste kod visokorizičnih lezija za restenozu (mali kalibar krvnog suda, lezija kod dijabetičara, bifurkacione lezije). Koronarna hirurgija je napredovala u smislu dalje redukcije operativne smrtnosti i perioperativnih komplikacija, kao i prolongiranja prohodnosi bajpas graftova širom primenom arterijskih umesto venskih graftova. Rade se i hirurgije na kucajućem srcu.

 

Druge bolesti i stanja koje mogu uticati na koronarnu bolest

 Pored anemije, hipertireoze i infekcije, posebno mesto zauzima DEPRESIJA. Dokazano je postojanje veze

između depresije i loše prognoze, kao i rizik od društvene izolacije. Potreban je povratak svakodnevnim poslovima, i u porodici i na poslu; uspostavljanje normalne polne akivnosti; kod nekih pacijenata dovoljan je stručni savet, a kod nekih uključivanje lekova iz grupe antidepresiva.

 

Zaključak

 Nakon preležanog infarkta miokarda potrebne su redovne kontrole kardiologa. U početku mesečni

pregledi, zatim na tri-četiri meseca, zatim dva puta godišnje. Potrebno je sprovoditi mere usmerene na uklanjanje faktora rizika; primeniti odgovarajuće lekove, promeniti način života. Neophodna je psihosocijalna podrška.

 

U sekundarnoj prevenciji potrebno je primeniti pravilo ABCDE (27):

A – antiagregaciona th; ACE inhibitori;

B – beta blokatori; regulacija krvnog pritiska (blood pressure);

c – cholesterol (statini), cigarete (prestanak pušenja);

d – dijeta; dijabetes melitus;

E – edukacija; exercise (vežbanje).

 

 

 

Literatura

  1. Schulz W.Darius H,Kober G.Secundary prevenion of cardiovascular diseases in Cardiovascular Therapy in Scieniic Publishers Stutgart,2002:451-456.
  1. Ostojić M.,Dimković S., Vukčević V. i sar.Sekundarna prevencija ishemijske bolesi srca, u Prevencija ishemijske bolesi srca. Nacionalni vodič kliničke prakse.Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, 2002:173-191.
  1. Hausson GK.Inflamtaion, atherosclerosis,and coronary artery decease.N Engl J Med 2005;352:1685 95.
  1. Heart Protecion Study Collaboraive Group.Lancet 2002;360:7-22.
  1. Pitt B.,Waters D.,Brown W. V. et al.Lips study.N Engl J Med 1999;341:70-76.
  1. Serruys PW,de Feyter P,Macaya C,et al.CARE study.N Engl J Med 1996;335:1001-1009.
  1. Sacks FM,Pfeffer MA,Moyr LA,et al.4S study.N Engl J Med 1996;335:1001-1009.
  1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet 1994;344:1383-1389.
  1. Antiplatelet Trialists Collaboration.Collaborative overview of randomized trials of aniplatelet therapy:prevenion of death myocardial infarcion and stroke by prolonged aniplatelet therapy in varios categories of paients.BMJ 1995;308:81-106.
  1. Ridcer PM,Manson JE,Gaziano IM,Buring IE,Hennekens CH.Low dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized,placebo controlled clinical trial.Ann Intern Med 1991;114:835-839.
  1. Harpaz D,Gotlieb S,Graf E,et al.Efect of aspirin treatment on survival in non insulin diabeic dependent paients with coronary arterydisease.Israeli Bezaibrate InfarcionPrevenion Group.

Am J Med 1998;105:494-497.

  1. Caprie Steering Commitee.A randomized ,blinded trial of clopidogrel versus aspirin in paients at risc of ischaemie evants8CAPRIAE). Lancet 1996;348:1329-1339.
  1. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Reccurent Evants Trail Invesigators.Efects of Clopidogrel in addiion to aspirin in paients with acute coronary 2001;104:2007-2011.
  1. Wallenin L,Becker RC,Budaj A,Cannon CP,Emanuelsson H,Held C,Horrow J,Husted S,James S,Katus H,Mahaffey KW,Scirica BM,Skene A,Steg PG,Storey RF,Harrington RA,Freij A,Thorsen

M.Ticagrelor versus clopidogrel in paients with acute coronary syndromes.N Engl J Med 2009;361:1045-1057.

  1. Git A,Betriu A.Aniplatelet therapy in acute coronary syndromes. In Montalescot Gilles;Goals of efecive platelet inhibiion. European Heart J Supplements 2008;A4-10.
  1. Taneja A, Millick U,Flather M, Antiplatelet agents.In Deepak L Bhat.Acute Coronary Syndromes.Remedica,London 2004:65-68.
  1. Boersma E,Bax J,Poldermons D.Long-term prevenion strategies. In:Deepak L.Bhat.Acute Coronary Syndromes.Remedica.London 2004:140-143.
  2. The Heart Prevenion Evaluaion Study Invesigators.Efects of ACE inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high risk paients.N Eng J Med 2000;342:145-155.
  1. The AIRE Study invesigators.Efects of ramipril on mortality and morbidity of survival of acute myocardial infarcion with Clinical Evidence of Heart failure.Lancet 1993;342:821-828.
  1. Pocker M,Colluci WS,Sackner Bernstein JD.Double blind placebo controlled study of the efects of carvedilol in paients with moderate to severe heart failure:The Prewcise Trail,Circulation 1996;94:2793-2799.
  1. Dargie HJ,et al.Efect of carvedilol on outcomer ater myocardial infarcion in paients with let ventricular dysfuncion:the CAPRICORN randomized trial.Lancet 2001;357(9266):1385-1390.
  1. Peters S,et al.Valsartan for prevenion of restenosis ater stening of type IIb/c lesions:The VAL-PREST Trial.J Invasive Cardiol 2001;13(2):93-97.
  1. Dunselman PHJM,van Kempen LHJ,Bouwens LHM,et al.Value of the addiion of amlodipine to atenolol in paients with angina pectoris despite adequate beta blockade.Am J Cardiol 1998;81:128.
  1. Hulley S,Grady D,Bush T,et al.Randomized trial of estrogen plus progesin for secondary prevenion of coronary heart disease on postmenopausal women.JAMA 2001;285:206.
  1. Tagney CC,rosenson RS.Antioxidants in coronary heart disease:Vitamin E end beta carotene.Up To Date 2001;9,No2.
  1. Silber SS,Albertsson P,Aviles FF,Camici GP,Colombo A,Hamm C,Jorgensen E,Marco J et al.Guidelines for Percutaneous Coronary Intervenions.The Task Force for Percutaneos Coronary aintervenions of the European Societu of Cardiology.Eur Heart J 2005;26:804-847.
  1. Braunwald E,Antman EM,Beasley JW,et al and the American Colege of Cardiology and the American Heart Associaion.Commiiee on the Management of Paients With Unstable Angina.ACC/ AHA 2002 guideline.J Am Coll Cardiol 2002;40:1366-74.
  1. Secondary prevention after a myocardial infarction. NICE quality standard 99. Issued: September 2015. Dostupno na: http://www.nice.org.uk/guidance/qs99. Datum pristupa: 10. 9. 2015.
  1. Irish Association of Cardiac Rehabilitation. Cardiac Rehabilitation Guidelines 2013. Dostupno na: http://www.iacr.info/wp-content/ uploads/2015/03/IACR-Guidelines2013.pdf. Datum pristupa: 10. 9.2015.
  1. Ivanuša M, Narančić Skorić K, Glavaš Vražić S i sur. Ambulantna kardiovaskularna rehabilitacija u Hrvatskoj. Cardiol Croat 2015;10:28–42. DOI: 10.15836/ccar.2015.28.
  1. Peršić V., Miletić B., Boban M. i sur. Kardiovaskularna prevencija i rehabilitacija: gdje smo i kuda idemo? Cardiol Croat 2012;7:158–69.
  1. JCS Joint Working Group. Guidelines for rehabilitation in patients with cardiovascular disease (JCS 2012). Circ J 2014;78:2022–93. DOI: 10.1253/ circj.CJ-66-0094.