Da li antihipertenzivi mogu prevenirati dijabetes?

Dr Nenad Zec, specijalista interne medicine, Pančevo

Snižavanje krvnog pritiska – put smanjenja rizika od novonastalog dijabetesa tip 2

Dijabetes pogađa oko 9% odrasle populacije širom sveta, s rastućom rasprostranjenošću u mnogim regionima. Pacijenti s dijabetesom često imaju povišen krvni pritisak i nesrazmerno visok rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Iako je snižavanje krvnog pritiska uspostavljena strategija za prevenciju mikrovaskularnih i makrovaskularnih događaja, kod ljudi sa dijabetesom tipa 2 korist za prevenciju samog dijabetesa bila je manje jasna. Dakle, da li povišeni krvni pritisak može biti faktor rizika za dijabetes, ostajalo je da se utvrdi.

Kombinovani dokazi iz kohortnih studija sugerišu da porast sistolnog krvnog pritiska za 20 mmHg daje 77% povećan rizik od dijabetesa tipa 2.  Međutim, uzročnost te asocijacije ostaje neizvesna. Dokazi iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja i mendelska randomizovana istraživanja su takođe nejasna, a prethodne izvšene studije imaju nedovoljnu statističku moć i ne uzimaju u obzir potencijalno suprotne efekte različitih klasa lekova za snižavanje krvnog pritiska za rizik od tipa 2 dijabetesa. Na primer, pojedinačne studije su pokazale da inhibitori sistema renin-angiotenzin-aldosteron mogu smanjiti rizik od novonastalog dijabetesa tip 2, dok diuretici mogu povećati taj rizik. Shodno tome, ostaje neizvesno da li je ovo zaštitni ili neželjeni mehanizam lekova za snižavanje pritiska.

Potencjalnu hipotezu o ulozi antihipertenziva u prevenciji samog dijabetesa ispitivala je grupa autora sa Oksford univerziteta predvođene prof. Miladom Nazarzadeom. Istraživači su sproveli veliku metaanalizu koja je obuhvatila 145.939 učesnika (88.500 [60,6%] muškaraca i 57.429 [39,4%] žena) iz 22 randomizovane kontrolisane studije sprovedene između 1973. i 2008. Godine, a svoje rezultate su publikovali u prestižnom časopisu „The Lancet“. Od 22 uključena ispitivanja, osam je bilo kontrolisano placebom, a 14 s direktnim uporednim ispitivanjem klasa lekova.

Naime, ispitivani su efekti pet glavnih klasa antihipertenzivnih lekova za rizik od novonastalog dijabetesa tip 2 (ACEi, sartani, blokatori Ca kanala, beta blokatori, tiazidni diuretici). Nakon srednjeg praćenja od četiri i po godine, kod 9.883 učesnika dijagnostikovan je novonastali dijabetes tip 2. Smanjenje sistolnog krvnog pritiska za 5 mmHg smanjilo je rizik od tipa 2 dijabetesa u svim ispitivanjima za 11%. Istraživanje efekata pet glavnih klasa antihipertenzivnih lekova su pokazale da u poređenju s placebom inhibitori ACE i blokatori receptora angiotenzina 2 smanjuju rizik od novog početka dijabetesa tip 2. Međutim, upotreba beta blokatora i tiazidnih diuretika povećala je ovaj rizik, a nije pronađena nikakva povezanost upotrebe blokatora kalcijumskih kanala s novonastalim dijabetesom tip 2. Ovi dokazi podržavaju indikaciju za odabrane klase antihipertenzivnih lekova za prevenciju dijabetesa, što bi moglo dodatno da unapredi izbor lekova prema kliničkom riziku pojedinca od dijabetesa. 

Pokazano je da da ACEi i ARB smanjuju rizik od tipa 2 dijabetesa u poređenju s placebom sa RR od 0,84 (95% CI 0,76–0,93, 59% direktnih dokaza) za ACEi i RR 0,84 (0,76–0,92, 60% direktnih dokaza) za ARB. Rezultati ispitivanja nisu pokazali nikakav efekat za blokatore Ca kanala upoređene s placebom (RR 1·02 [95% CI 0·92–1·13], 11% direktnih dokaza), dok beta blokatori (RR 1·48 [1·27–1·72], 0% direktnih dokaza) i tiazidni diuretici (RR 1·20[1·07–1·35], 2% direktnih dokaza) povećavaju rizik od dijabetesa tip 2 u poređenju s placebom (slika 1).

Slika 1. Procenjeni efekat glavnih klasa antihipertenzivnih lekova na rizik od novonastalog dijabetesa tip 2

Prethodni opservacijski dokazi su pokazali kontradiktorne povezanosti između povišenog krvnog pritiska i rizika od novonastalog dijabetesa tip 2. U prospektivnoj kohortnoj analizi od 7.735 učesnika sa 12,8 godina praćenja pronađena je povezanost između povišene sistolne vrednosti krvnog pritiska i dijabetesa tip 2. Slično, Vajthol II studija, prospektivna kohortna studija koja je uključila 10.308 učesnika na početku, pokazala je povećan rizik od dijabetesa tip 2 po jedinici povećanja sistolnog krvnog pritiska. Nasuprot tome, metaanaliza kohortnih studija koje su uključivale oko 4,7 miliona učesnika prijavila je 77% veći rizik od dijabetesa tipa2 pri sistolnom krvnom pritisku višem za 20 mmHg. Međutim, opservaciona priroda ovih nalaza onemogućila je donošenje čvrstih zaključaka o uzročnosti.

Prethodni izveštaji randomizovanih kontrolisanih ispitivanja nisu bili u stanju da reše pitanje povezanosti novodijagnostikovanog dijabetesa tip 2 i pojedinih klasa antihipertenziva, delom zato što su analize bile fokusirane na klase lekova za razliku od smanjenja krvnog pritiska. Ove manjkavosti dovele su do odsustva jasnih preporuka iz međunarodnih udruženja za arterijsku hipertenziju, već su se isticali značaji nefarmakoloških intervencija za prevenciju dijabetesa tip 2 (npr. održavanje zdrave težine fizičkom aktivnošću i uravnoteženom ishranom).

Metaanaliza, koja je predmet ovog članka, popunjava ovu prazninu u dokazima koristeći pojedinačne podatke o učesnicima iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja i daje jasan efekat na prevenciju šećerne bolesti za fiksni stepen smanjenja vrednosti krvnog pritiska.

Iako su tačni biološki putevi kroz koje povišen krvni pritisak izaziva novonastali dijabetes tip 2 nepoznati, postoji nekoliko potencijalnih mehanizama. Između ostalog, insulinska rezistencija, vaskularno zapaljenje i endotelna disfunkcija, koja imaju tendenciju da prethode kliničkoj manifestaciji dijabetesa, sve su patofiziološke posledice I arterijske hipertenzije. Pokazalo se da inhibicija renin angiotenzina smanjuje koncentraciju inflamatornih markera nezavisno od efekta snižavanja krvnog pritiska, što bi moglo pojačati njihov zaštitni efekat na pojavu dijabetesa. Drugi uverljivi biološki mehanizmi za njihov zaštitni efekat jesu poboljšanje insulinske senzitivnosti smanjenjem produkcije reaktivnih slobodnih kiseoničnih radikala.  Za beta blokatore i tiazidne diuretike, iako nema sigurnosti o biološkom putu za rizik od dijabetesa, studije su sugerisale da modifikacija lučenja insulina i usporen metabolizam ugljenih hidrata kod beta blokatora  i smanjenje kalijuma u ​​slučaju primene tiazida mogu da igraju ulogu. 

Ova studija sugeriše da snižavanje krvnog pritiska može pomoći u sprečavanju dijabetesa pored dobro utvrđene koristi na smanjenje kardiovaskularnih događaja. Dakle, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatori receptora angiotenzina II bi trebalo da postanu lekovi izbora kada je klinički rizik od nastanka dijabetesa povećan, dok beta blokatori i tiazidi treba da se izbegnu kod ovakvih pojedinaca. I pored svega, pokazujući da rizik od dijabetesa može biti modifikovan lekovima koji ne ciljaju hiperglikemiju, ova studija podstiče buduća istraživanja da identifikuju dodatne molekularne mete za prevenciju dijabetesa.

REFERENCA: 

1. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis,  Milad Nazarzadeh et Al, The Lancet 2021; 398: 1803–10